Antonio Cassano put the hosts in front in the 33rd minute when Milan keeper Christian Abbiati could only get a hand to his close-range header after it crossed the goal-line.
Striker Giampaolo Pazzini continued his blistering form since joining from Fiorentina in January to extend the lead six minutes after the break.
He skillfully shrugged off Daniele Bonera's tackle to fire past Abbiati and notch his fifth goal in as many games for Sampdoria.
Brazilian forward Alexandre Pato pulled one back ten minutes from time with a superb header from Marek Jankulovski's left-wing cross.
Sampdoria held onto their slender lead to claim all three points and leave Milan licking their wounds.
The Rossoneri's hopes of competing for the Serie A title almost demolished as they lie third in the table on 48 points, 11 adrift of leaders Inter, who face AS Roma later in the day.
The defeat will increase the pressure on coach Carlo Ancelotti, who said recently that Milan's only objective was to qualify for the Champions League.
Milan, who have won nothing since their 2007 Champions League triumph, were eliminated from the Italian Cup and the UEFA Cup.
Watch Sampdoria's first goal
Watch Sampdoria's second goal
Watch Milan's goal
نرشح لكم
مفاجأة كوسوفو وموقف إيطاليا.. مواجهات ومواعيد نهائيات الملحق الأوروبي المؤهل لكأس العالم
مبابي: من الرائع خوض مباريات مثل لقاء البرازيل
ديشامب: فترة توقف الـ3 دقائق؟ تغير مجرى المباراة وربما تفيد
البوسنة تخطف بطاقة التأهل لنهائي ملحق كأس العالم على حساب ويلز
ركلات الترجيح تقود التشيك لمواجهة الدنمارك في نهائي ملحق كأس العالم
من أجل تأهل أول تاريخي.. 24 دقيقة تقود كوسوفو للتأهل لنهائي ملحق كأس العالم
مبابي "التاريخي" يقود فرنسا لتحقيق أول فوز على البرازيل من 15 عاما
كسر مؤقت للعقدة.. إيطاليا تتأهل لنهائي ملحق كأس العالم بثنائية ضد أيرلندا الشمالية












دبي تستضيف مباريات ربع ونصف نهائي دوري أبطال آسيا 2